Vorm volgt functie, en de fascinerende structurele microanatomie en gerelateerde immunologische werking van lymfeklieren onthuld door Gerneret al.in The Journal of Experimental Medicine benadrukken hun belang voor rationeel vaccinontwerp. Dendritische cellen (DC's) in de lymfeweefsels zijn de belangrijkste initiators van adaptieve immuunresponsen tijdens immunisatie of in de aanwezigheid van een groeiende tumor, maar het is bekend dat hun subsets asymmetrisch verdeeld zijn in de lymfeknoop (LN). Met behulp van verschillende kwantitatieve beeldvormingstechnieken, waaronder intravitale beeldvorming met twee fotonen, multiplex confocale microscopie met 3D-reconstructie en multiplex immunohistochemie, heeft Gerneret al.onderzocht hoe antigeenverspreiding binnen de LN en de opname en presentatie van antigenen door asymmetrisch verdeelde DC's de activering van naïeve T-cellen na eiwitimmunisatie beïnvloeden.
Er werden twee eiwitantigeenmodellen gebruikt voor visualisatie en immunisatie: EαGFP om antigeenafvoer, opname en presentatie door MHC II-moleculen in beeld te brengen, en OVA om directe beoordeling van vroege T-celactivering mogelijk te maken met behulp van OVA-specifieke CD8+OT-I en CD4+OT-II T-cellen. Na immunisatie merkte het team op dat antigenen aanvankelijk snel in de lymfatische sinus (LS) terechtkwamen. Hoewel enkele kleinere antigenen kort na de immunisatie via LN-leidingen de diepe T-celzone binnengingen, werden deze antigenen snel geklaard, vermoedelijk in de bloedsomloop. Het grootste deel van het antigeen leek de parenchymale LN-ruimte binnen te dringen onafhankelijk van LN-conduits en via diffusie over de zeer permeabele LS-vloer. Dit diffusiebeperkte proces genereerde een antigeenconcentratiegradiënt met maximale antigeenconcentraties nabij de LS-vloer en lagere concentraties in de T-celzone diep in de LN-cortex. Conjugaten van EαGFP aan moleculen met een hoog molecuulgewicht konden de leidingen niet binnendringen, wat de grootte-afhankelijkheid van dit klaringsmechanisme aantoont.
Om de opname en presentatie van antigeen te onderzoeken, Gerneret al.richtten hun aandacht op twee specifieke subsets van LN-residente DC's: cDC1-cellen, die kruispresentatie van MHC I-antigeen naar CD8 mediëren+T-cellen en cDC2-cellen, die gespecialiseerd zijn in presentatie van MHC II-antigeen aan CD4+T-cellen. De onderzoekers bevestigden hun eerdere bevindingen dat LN-residente cDC1- en cDC2-celpopulaties verschillende regio's van de lymfeklier bezetten, met de eerste gelokaliseerd in de diepere paracorticale (T-celzone) regio, en de laatste grotendeels gescheiden in de regio's nabij de LS. De antigeengradiënt bepaalde de opname door de asymmetrisch verdeelde DC's, waarbij de centraal gelegen cDC1's significant minder antigeen kregen dan de perifeer gelegen cDC2's. De onderzoekers bevestigden dat het de locatie in het LN-weefsel was, en niet eventuele cel-intrinsieke opnameverschillen, die verantwoordelijk waren voor dit fenomeen. Interessant genoeg merkten ze op dat het grootste deel van het antigeen geassocieerd was met LN-ingezeten DC's en niet met migrerende DC's, wat duidt op een beperkte betrokkenheid van migrerende DC's of een snelle overdracht van antigeen van migrerende naar LN-ingezeten DC's.
Om de immunologische effecten van deze anatomische observaties te beoordelen, gebruikten de onderzoekers OVA-immunisatie enlivebeeldvorming van CD8+OT-I en CD4+OT-II om aan te tonen dat de asymmetrische verdeling van cDC1- en cDC2-cellen binnen de drainerende LN leidde tot OVA-specifieke CD8+T-celactivering voornamelijk diep in de LN-paracortex en CD4+T-celpriming vindt bij voorkeur plaats, maar niet uitsluitend, in de buurt van de LS. Rekening houdend met de antigeengradiënt over de LN, toonden de onderzoekers verder aan (met behulp van OVA-titratie) dat effectieve MHC I-presentatie en CD8+T-celactivering vereiste hogere doses toegediend eiwit dan MHC II-presentatie en CD4+Activering van T-cellen. Deze dosisafhankelijkheid had ook een significante invloed op het aantal gerekruteerde CD8+naïeve T-cellen, en uiteindelijk de CD8+T-cel klonale diversiteit evenals de omvang van de respons.
Over het algemeen tonen de resultaten van deze beeldvormingsexperimenten aan dat microanatomie van lymfoïde weefsels een belangrijke rol speelt bij de regulatie van adaptieve immuunrespons, en suggereren dat dosering en ontwerp van antigeen de ontwikkeling van vaccins zouden moeten informeren.
Dit manuscript gaat vergezeld van twee informatieve video's met een 3D-reconstructie van de verspreiding van antigeen binnen de LN en DC-gemedieerde antigeenopname (Video 1) en van OT-I en OT-II celclustering rond DC's binnen de LN (Video 2).
door Anna Scherer
In de schijnwerpers...
De diverse functies van de PD1-remmende route
Sharpe en Pauken geven een uitgebreid overzicht van de grote diversiteit aan immuunfuncties die worden beïnvloed door de PD-1-as, de verscheidenheid aan betrokken celtypen (een reeks T-celtypen en niet-T-cellen) en de significante contextafhankelijkheid. Een punt van nadruk is dat PD-1 geen uitputtingsspecifiek molecuul is, maar in plaats daarvan een rol speelt in een breed scala aan T-celbiologie, waaronder het beheersen van vroege activering, metabolisme, geheugen, proliferatiecapaciteit en homeostatische controle.
CD56bright NK-cellen vertonen krachtige antitumorresponsen na IL-15-priming
Wagneret al.gebruikte IL-15 of de IL-15R-agonist ALT-803 om menselijk CD56 te primenhelderNK-cellen (van gezonde donoren of patiënten met multipel myeloom [MM])ex vivo, waardoor een sterke antitumorrespons op hematologische tumordoelen wordt opgewektin vitroen bij leukemische NSG-muizen. CD56helderNK-cellen geïsoleerd uit MM-patiënten behandeld met ALT-803 in een klinische studie vertoonden verbeterde, zij het tijdelijke, functionaliteit. Antitumoreffecten werden toegeschreven aan verhoogde expressie van cytotoxische en adhesiemoleculen.
Toename van tumor-infiltrerende T-cellen door remming van CXCL12 met NOX-A12 synergiseert met PD-1-blokkade
Hoge concentraties van CXCL12, een chemokine die voornamelijk tot expressie wordt gebracht door fibroblasten in de micro-omgeving van de tumor, voorkomen de infiltratie van T-cellen in solide tumoren. Zboralskiet al.gebruikte de RNA aptamer NOX-12 om CXCL12 in sferoïde modellen te remmenin vitro, waardoor het aantal tumor-infiltrerende T- en NK-cellen toenam. De toevoeging van NOX-12 aan de PD-1-blokkade verhoogde synergetisch de activering van T-cellenin vitroen verbeterde antitumorwerkinglive.
NY-ESO-1-vaccinatie in combinatie met decitabine induceert antigeenspecifieke T-lymfocytresponsen bij patiënten met myelodysplastisch syndroom
Decitabine, een eerstelijnschemotherapie voor myelodysplastisch syndroom (MDS) die de expressie van het tumorantigeen NY-ESO-1 induceert, werd in deze fase I-studie gecombineerd met een NY-ESO-1-vaccin. Bij de meeste patiënten veroorzaakte de behandeling NY-ESO-1-specifieke reacties door CD8+en CD4+T-cellen die kunnen worden geactiveerdin vitrodoor autologe myeloïde cellen die NY-ESO-1 tot expressie brengen. Reacties waren geassocieerd met de detecteerbare aanwezigheid bij diagnose of latere inductie van CD141HOIconventionele dendritische cellen.
Verlies van door MAPK geactiveerd proteïnekinase 2 maakt krachtige door dendritische cellen aangedreven antitumor-T-celrespons mogelijk
Met behulp van een melanoomtumormodel in een myeloïde afstamming (CD11c+) knock-out van MAPK-geactiveerde proteïnekinase 2 (MK2), Soukupet al.concludeerde dat MK2 een intracellulair controlepunt is dat een onderdrukkend dendritisch cel (DC) fenotype bevordert. Knock-out van MK2 vermindert de accumulatie van van myeloïde afgeleide onderdrukkende cellen en bevordert de uitbreiding van volwassen CD103+DC's, waardoor CD8 wordt verbeterd+T-celpriming, functionaliteit en infiltratie, en het verminderen van tumorgroei in de context van Toll-like receptor-agonist en tumorantigeen.
Anti-CD137 onderdrukt tumorgroei door omgekeerde signalering door CD137-ligand te blokkeren
Kanget al.ontdek de complexiteit van de CD137/CD137L-as door in muismodellen aan te tonen dat hoewel CD137 een stimulerende receptor is op T-cellen, CD137L een remmende receptor is in myeloïde cellen, waardoor differentiatie naar antitumor-CD103 wordt geremd+dendritische cellen en M1 macrofagen. De auteurs suggereren dat de negatieve signalering door CD137L in myeloïde cellen een ander voorbeeld is van adaptieve weerstand.
Checkpoint-blokkade-immunotherapie hervormt de hoog-dimensionale fenotypische heterogeniteit van muriene intratumorale neo-antigeen-specifieke CD8+ T-cellen
Voortbouwend op het hoog-dimensionale vermogen van CyTOF-analyse, Fehlingset al.onderzocht de antigeenspecificiteit en het fenotypische profiel van T-cellen in muizen vlak voor afstoting van de tumor, waarbij onderscheid werd gemaakt tussen tumor- en perifere neo-antigeen-specifieke T-cellen; meervoudige, fenotypisch divergente CD8+T-celpopulaties in tumoren; en convergentie in fenotype en vermindering van markers van disfunctionaliteit na anti-CTLA-4-therapie.
Het binden van IL2 aan zijn receptor IL2Rbeta verbetert de antitumoractiviteit en uitbreiding van natuurlijke killer-NK92-cellen
Jounaidiet al.creëerde een chimeer IL2-IL2Rβ-fusie-eiwit (CIRB) dat werkt als constitutief geactiveerd IL2Rβ. NK92-cellen die CIRB tot expressie brengen, waren onafhankelijk van exogeen IL2, vertoonden tekenen van verhoogde activering en cytotoxiciteit in vergelijking met parentale of IL2-uitscheidende NK92-cellen, waren resistent tegen immunosuppressief TGFβ1, overleefden langer na bestraling en vertoonden superieure persistentie en antitumoreffectiviteit in vivo. NK92CIRBcellen brachten ook hogere niveaus van CD16 tot expressie, waardoor ze betere effectorcellen voor ADCC werden.
Kankerimmunotherapie met recombinant poliovirus induceert IFN-dominante activering van dendritische cellen en tumorantigeenspecifieke CTL's
Recombinant poliovirus/rhinovirus PVSRIPO richt zich op CD155, tot expressie gebracht op menselijke kankers en op antigeenpresenterende cellen (APC's); cytopathogene infectie doodt kankercellen, waardoor pathogeen- en schadegerelateerde patronen en tumorantigenen vrijkomen, terwijl chronische subletale infectie in APC's type I interferon-dominante activering veroorzaakt. Bij muizen functioneert intratumorale injectie van PVSRIPO als een krachtig immuunadjuvans dat leidt tot tumorinfiltratie door APC's en tumorspecifieke T-cellen en de overleving verbetert.
Dubbel gezicht van Vgamma9Vdelta2-T-cellen in tumorimmunologie: anti- versus pro-tumoractiviteiten
Xiang en Wu beoordelen Vγ9Vδ2-T-cellen in de context van immunotherapie. Wanneer geactiveerd, kunnen Vγ9Vδ2-T-cellen direct tumorcellen doden op een MHC-onafhankelijke manier, en kunnen ze verder helperfuncties dienen door immunologische reacties van andere aangeboren en adaptieve immuuncellen te primen en te moduleren. Er zijn echter aanwijzingen dat Vγ9Vδ2-T-cellen onder invloed van de micro-omgeving van de tumor kunnen worden overgehaald tot een pro-tumor, Treg-achtige rol.
FAQs
Wat zijn T cellen in je lichaam? ›
De T-cellen proberen de kankercellen in je lichaam op te ruimen. Ze herkennen de kankercellen met hun 'voelspriet', de T-celreceptor. De voelspriet op de T-cel controleert of cellen er anders uitzien dan normaal. Als de voelspriet een kankercel herkent, maakt de T-cel stoffen aan om de kankercel te doden.
Wat betekent lymfocyten? ›Lymfocyten, ook wel lymfo's genoemd, zijn een specifiek type witte bloedcellen die een belangrijke rol spelen in het immuunsysteem. Deze cellen horen bij de agranulocyten en worden aangemaakt in je rode beenmerg. Een deel rijpt in het beenmerg en een ander deel in je thymus (zwezerik).
Hoe werken B cellen? ›B-cellen maken antistoffen die koppelen aan de ziekteverwekker. Bij virussen zorgen de antistoffen ervoor dat ze geen cellen meer binnen kunnen gaan. Bij bacteriën zorgen ze er samen met complementfactoren voor dat ofwel de cel direct kapot gaat ofwel hij makkelijk vernietigd kan worden door fagocyten.