De Nobelprijs voor Fysiologie of Geneeskunde 2011 (2023)

Engels
Engels (pdf)
Zweeds
Zweeds (pdf)

2011-10-03

De Nobelprijsvergadering aan het Karolinska Institutetheeft dat vandaag besloten

De Nobelprijs voor Fysiologie of Geneeskunde 2011

worden verdeeld, met de ene helft gezamenlijk aan

Bruce A. Beutler en Jules A. Hoffmann

voor hun ontdekkingen met betrekking tot de activering van aangeboren immuniteit

en de andere helft naar

Ralph M.Steinman

voor zijn ontdekking van de dendritische cel en zijn rol in adaptieve immuniteit

Samenvatting

De Nobelprijswinnaars van dit jaar hebben een revolutie teweeggebracht in ons begrip van het immuunsysteem door de sleutelprincipes voor de activering ervan te ontdekken.

Wetenschappers zijn al lang op zoek naar de poortwachters van de immuunrespons waarmee de mens en andere dieren zich verdedigen tegen aanvallen van bacteriën en andere micro-organismen. Bruce Beutler en Jules Hoffmann ontdekten receptoreiwitten die dergelijke micro-organismen kunnen herkennen en de aangeboren immuniteit activeren, de eerste stap in de immuunrespons van het lichaam. Ralph Steinman ontdekte de dendritische cellen van het immuunsysteem en hun unieke vermogen om adaptieve immuniteit te activeren en te reguleren, het latere stadium van de immuunrespons waarin micro-organismen uit het lichaam worden verwijderd.

De ontdekkingen van de drie Nobelprijswinnaars hebben onthuld hoe de aangeboren en adaptieve fasen van de immuunrespons worden geactiveerd en hebben daardoor nieuwe inzichten in ziektemechanismen opgeleverd. Hun werk heeft nieuwe wegen geopend voor de ontwikkeling van preventie en therapie tegen infecties, kanker en ontstekingsziekten.

Twee verdedigingslinies in het immuunsysteem

We leven in een gevaarlijke wereld. Pathogene micro-organismen (bacteriën, virussen, schimmels en parasieten) bedreigen ons voortdurend, maar we zijn uitgerust met krachtige afweermechanismen (zie afbeelding hieronder). De eerste verdedigingslinie, aangeboren immuniteit, kan binnendringende micro-organismen vernietigen en ontstekingen veroorzaken die bijdragen aan het blokkeren van hun aanval. Als micro-organismen deze verdedigingslinie doorbreken, wordt adaptieve immuniteit ingeschakeld. Met zijn T- en B-cellen produceert het antilichamen en killercellen die geïnfecteerde cellen vernietigen. Na het succesvol bestrijden van de besmettelijke aanval, onderhoudt ons adaptieve immuunsysteem een ​​immunologisch geheugen dat een snellere en krachtigere mobilisatie van verdedigingstroepen mogelijk maakt de volgende keer dat hetzelfde micro-organisme aanvalt. Deze twee verdedigingslinies van het immuunsysteem bieden een goede bescherming tegen infecties, maar vormen ook een risico. Als de activeringsdrempel te laag is, of als endogene moleculen het systeem kunnen activeren, kan een ontstekingsziekte volgen.

De componenten van het immuunsysteem zijn in de loop van de 20e eeuw stap voor stap geïdentificeerd^eeeuw. Dankzij een reeks met de Nobelprijs bekroonde ontdekkingen weten we bijvoorbeeld hoe antilichamen worden opgebouwd en hoe T-cellen vreemde stoffen herkennen. Tot het werk van Beutler, Hoffmann en Steinman bleven de mechanismen die de activering van aangeboren immuniteit teweegbrachten en de communicatie tussen aangeboren en adaptieve immuniteit mediëren echter raadselachtig.

De sensoren van aangeboren immuniteit ontdekken

Jules Hoffmandeed zijn baanbrekende ontdekking in 1996, toen hij en zijn collega's onderzochten hoe fruitvliegen infecties bestrijden. Ze hadden toegang tot vliegen met mutaties in verschillende genen, waaronder Toll, een gen waarvan eerder was vastgesteld dat het betrokken was bij de embryonale ontwikkeling doorChristiane Nüsslein-Volhard(Nobelprijs 1995). Toen Hoffmann zijn fruitvliegen infecteerde met bacteriën of schimmels, ontdekte hij dat Toll-mutanten stierven omdat ze geen effectieve verdediging konden opbouwen. Hij kon ook concluderen dat het product van het Toll-gen betrokken was bij het detecteren van pathogene micro-organismen en dat Toll-activering nodig was voor een succesvolle verdediging ertegen.

Bruce Beutlerwas op zoek naar een receptor die het bacteriële product lipopolysaccharide (LPS) zou kunnen binden, wat septische shock kan veroorzaken, een levensbedreigende aandoening waarbij het immuunsysteem overmatig wordt gestimuleerd. In 1998 ontdekten Beutler en zijn collega's dat muizen die resistent waren tegen LPS een mutatie hadden in een gen dat sterk leek op het Toll-gen van de fruitvlieg. Deze Toll-like receptor (TLR) bleek de ongrijpbare LPS-receptor te zijn. Wanneer het LPS bindt, worden signalen geactiveerd die ontstekingen veroorzaken en, wanneer LPS-doses buitensporig zijn, septische shock veroorzaken. Deze bevindingen toonden aan dat zoogdieren en fruitvliegen vergelijkbare moleculen gebruiken om de aangeboren immuniteit te activeren wanneer ze pathogene micro-organismen tegenkomen. De sensoren van de aangeboren immuniteit waren eindelijk ontdekt.

De ontdekkingen van Hoffmann en Beutler veroorzaakten een explosie van onderzoek naar aangeboren immuniteit. Er zijn nu ongeveer een dozijn verschillende TLR's geïdentificeerd bij mensen en muizen. Elk van hen herkent bepaalde soorten moleculen die veel voorkomen in micro-organismen. Personen met bepaalde mutaties in deze receptoren hebben een verhoogd risico op infecties, terwijl andere genetische varianten van TLR geassocieerd zijn met een verhoogd risico op chronische ontstekingsziekten.

Een nieuw celtype dat adaptieve immuniteit regelt

Ralph Steinman ontdekte in 1973 een nieuw celtype dat hij de dendritische cel noemde. Hij speculeerde dat het belangrijk zou kunnen zijn in het immuunsysteem en ging verder met testen of dendritische cellen T-cellen konden activeren, een celtype dat een sleutelrol speelt in adaptieve immuniteit en een immunologisch geheugen ontwikkelt tegen veel verschillende stoffen. In celkweekexperimenten toonde hij aan dat de aanwezigheid van dendritische cellen resulteerde in levendige reacties van T-cellen op dergelijke stoffen. Deze bevindingen werden aanvankelijk met scepsis onthaald, maar later werk van Steinman toonde aan dat dendritische cellen een uniek vermogen hebben om T-cellen te activeren.

Verdere studies door Steinman en andere wetenschappers gingen verder over de vraag hoe het adaptieve immuunsysteem beslist of het al dan niet moet worden geactiveerd wanneer het in aanraking komt met verschillende stoffen. Signalen die voortkomen uit de aangeboren immuunrespons en waargenomen door dendritische cellen bleken de activering van T-cellen te controleren. Dit maakt het voor het immuunsysteem mogelijk om te reageren op pathogene micro-organismen, terwijl een aanval op de eigen endogene moleculen van het lichaam wordt vermeden.

Van fundamenteel onderzoek tot medisch gebruik

De ontdekkingen die de Nobelprijs van 2011 hebben gekregen, hebben nieuwe inzichten opgeleverd in de activering en regulering van ons immuunsysteem. Ze hebben de ontwikkeling van nieuwe methoden voor het voorkomen en behandelen van ziekten mogelijk gemaakt, bijvoorbeeld met verbeterde vaccins tegen infecties en pogingen om het immuunsysteem te stimuleren om tumoren aan te vallen. Deze ontdekkingen helpen ons ook te begrijpen waarom het immuunsysteem onze eigen weefsels kan aanvallen, en geven zo aanwijzingen voor een nieuwe behandeling van ontstekingsziekten.

Bruce A. Beutlerwerd geboren in 1957 in Chicago, VS. Hij behaalde zijn MD aan de Universiteit van Chicago in 1981 en werkte als wetenschapper aan de Rockefeller University in New York, aan het UT Southwestern Medical Center in Dallas, waar hij de LPS-receptor ontdekte, en aan het Scripps Research Institute in La Jolla, CA. Zeer recentelijk trad hij weer toe tot het Southwestern Medical Center van de Universiteit van Texas in Dallas als professor in het Center for the Genetics of Host Defense.

Jules A. Hoffmannwerd in 1941 geboren in Echternach, Luxemburg. Hij studeerde aan de Universiteit van Straatsburg in Frankrijk, waar hij in 1969 promoveerde. Na een postdoctorale opleiding aan de Universiteit van Marburg, Duitsland, keerde hij terug naar Straatsburg, waar hij vanuit 1974 tot 2009. Hij was ook directeur van het Instituut voor Moleculaire Celbiologie in Straatsburg en gedurende 2007-2008 als voorzitter van de Franse Nationale Academie van Wetenschappen.

Ralph M.Steinmanwerd geboren in 1943 in Montreal, Canada, waar hij biologie en scheikunde studeerde aan de McGill University. Na zijn studie geneeskunde aan de Harvard Medical School in Boston, MA, VS, behaalde hij zijn doctoraalexamen in 1968. Hij was sinds 1970 verbonden aan de Rockefeller University in New York, waar hij vanaf 1988 hoogleraar immunologie was. Helaas overleed Ralph Steinman voor de het nieuws van zijn Nobelprijs bereikte hem.

Hoge resolutie afbeelding (pdf 3,6 Mb)

De Nobel Vergadering, bestaande uit 50 professoren aan het Karolinska Institutet, reikt de Nobelprijs voor Fysiologie of Geneeskunde uit. Het Nobelcomité beoordeelt de nominaties. Sinds 1901 wordt de Nobelprijs toegekend aan wetenschappers die de belangrijkste ontdekkingen hebben gedaan ten behoeve van de mensheid.

Nobel Prize® is het geregistreerde handelsmerk van de Nobel Foundation